《辐射：新维加斯》是以后启示录时代的内华达州为背景的而创作的。在辐射世界中，为了争夺地球上所剩无几的资源，世界各国自 21 世纪初期开始进行了一连串的战争，在中美之间的 Great War 之后，即一场开始于 2077 年 10 月 23 日，持续不到两个小时却造成了巨大毁灭的全球热核战争。在 Great War 之前还爆发了能源战争，在此期间，联合国解散，美国因瘟疫流行而局势紧张，加拿大则被美国吞并。最终，核大战于 2077 年 10 月 23 日爆发，尽管核武攻击仅仅持续了两个小时，但后果却是毁灭性的。世界沦为了一片核火的地狱。

故事发生在公元 2281 年，《辐射 3》中的故事结束……显示全部后 3 年，《辐射 2》剧情结束后 39 年，《辐射 3》剧情中东海岸英克雷的覆灭和净水计划等重大变故还未传播到西海岸，但在《辐射 2》中出现的 NCR（The New California Republic，新加州共和国）已经成长为美国西海岸最为重要的力量，并与在本作中出现的新势力，科罗拉多河另一端的凯撒军团，和拉斯维加斯（现更名为新维加斯）的主人，豪斯先生围绕胡佛大坝和新维加斯展开一连串的博弈。

主角是莫哈维快递公司的一名邮差，被称为“信使”，负责将神秘货物“白金芯片”运送到新维加斯，但在半路却遭到了不明人物的伏击，并抢走了包裹。当然，主角没有死去，在一个机器人和当地医生的帮助下活了过来。经过医生的救治，主角的伤得到了很好的治疗并很快痊愈。你开始了追踪神秘货物及复仇的旅程。