在前作中，薜帕德（Shepard）拯救了神堡（Citadel）之后，人类获得了一个议会席位，为了安定民心，神堡议会对外宣称收割者（Reaper）并不存在，威胁已经全部解除，为了消灭残余的桀斯（Geth），理事会派薜帕德在银河系各处巡逻围剿残余分子。在一次隐身巡逻中，诺曼底号刚脱离超光速飞行，就被早已埋伏好的未知巨型飞船逮了个正着，未知飞船几道光速炮就把诺曼底号拆了个七零八落，所幸大部分船员都得以逃脱，而薜帕德为了救小丑（Joker）不幸丧命。

自从理事会宣布薜帕德（Shepard）于战斗中丧生已经过了两年，在这期间塞伯鲁斯（Cerberus）和莉亚娜（Liara）合作（具体细节参看漫画《……显示全部质量效应：赎罪》）不但找到了薜帕德残存的尸体，还打算复活他/她。之所以塞伯鲁斯选择花费巨额的代价（两年 40 多亿信用点数，这还不包括飞船的建造费用）也要救回薜帕德的原因是，他们发现（或一直坚信）收割者（Reaper）的威胁并没有消除，反而正在壮大，薜帕德之前的行为只不过是暂缓了银河系文明覆灭的进程，然而导致的结果是吸引到了收割者主力的关注。

在这两年间，收割者的行动虽说没有明显的动作，但塞伯鲁斯相信他们正在密谋着什么。而除此之外，另一股危险降临到了人类头上，所有位于银河系外缘的人类殖民地都遭到了未知种族的掠夺，殖民地所有人类消失的无影无踪。而薜帕德是人类的英雄，塞伯鲁斯是以保护人类在银河利益的神秘极端组织，所以需要薜帕德来向外界传达这一毁灭性的危机，并引领人类甚至是全银河系走出困境，对抗收割者。